许多人可能都有过这样的体验：生病后，身体常常感到疲惫、食欲下降，做事缺乏干劲。在癌症患者中，这种情况尤为明显，被临床称为恶病质（cachexia）。相关的急性炎症会引发这些症状，虽然这种反应在一定程度上有助于保存能量以对抗病原体，但慢性炎症的影响则可能损害患者的身体健康，降低生活质量和社会交往能力，并且与抑郁症状的形成密切相关。目前，慢性炎症和神经精神症状之间的直接关系，以及其如何引起行为变化的神经生物机制，仍未明确，这在一定程度上阻碍了相关疗法的研究和开发。

极后区（areapostrema，ArP）位于延髓背侧，是一对室周器官，拥有通透性毛细血管，不受血脑屏障影响，因此能够直接接触血液中的化学信使。例如，白细胞介素-6（IL-6）作为一种炎症性疾病的经典标志物，其在急性和慢性炎症及癌症状态下的浓度显著升高。ArP表达IL-6受体，能够监测外周炎症分子的变化，因此在炎症和癌症状态下的神经活动中可能扮演重要角色。

2025年4月11日，华盛顿大学医学院与冷泉港实验室的研究团队，在《科学》杂志上发表了题为《A neuroimmune circuit mediates cancer cachexia-associated apathy》的研究。他们报道了ArP-PBN（臂旁核）-SNpr（黑质网状部）-VTA（腹侧被盖区）-NAc（伏隔核）通路在癌症引起的恶病质下如何影响动物的动机行为，并为慢性炎症与抑郁症状之间的关系提供了新的机制视角。为研究癌症是否会导致动物的动机降低，团队将C26腺癌细胞皮下注射到实验动物的胁腹部构建结肠癌模型，并通过不同任务评估其动机水平，结果发现伴随癌症严重性增加，模型鼠获取食物和饮水的动机显著下降，但在糖水偏好、悬尾和强制游泳等测试中未见差异。这表明结肠癌模型确实降低了动物的动机水平，但未影响愉悦感和运动能力。

为研究结肠癌引发的神经系统炎症，团队检测了不同小鼠（恶病质与恶病质前期）的血浆和脑组织样本中的细胞因子水平。主要成分分析表明脑组织中的细胞因子旋转成分能够有效区分对照组与不同状态的动物，尤其是发现IL-6在血浆和脑组织中均显著升高。通过其他实验，证实IL-6在肿瘤小鼠脑中的显著增加与BBB（血脑屏障）通透性升高相关，表明IL-6对行为的影响是有必要的。此外，小胶质细胞在恶病质小鼠的多个脑区表达量增加，这也是慢性炎症的重要表现。通过给予恶病质前期动物IL-6抗体，能够有效降低其BBB的通透性，并延长生存时间，说明IL-6在癌症状态下引发神经系统炎症的过程中的重要性。

研究还通过全脑免疫染色和组织透明化技术，检测了c-Fos信号，以找出哪些脑区介导了恶病质和恶病质前期的差异。结果显示臂旁核亚区（PBle）及上游孤束核（NTS）、极后区（ArP）活动显著增加，而多巴胺的主要来源腹侧被盖区（VTA）则出现活动下降，伏隔核亚区（mNAc-sh）的激活显著上升。尤其是PBle能有效区分恶病质及其前期，这说明该脑区在疾病发展中发挥着重要角色。

考虑到恶病质状态下的多巴胺能系统的变化，团队进一步研究动机行为变化的机制。在mNAc-sh中注入DA探针后，动物在取得饮水奖励的数量上表现出明显相关性，而在癌症进展至终末期时，多巴胺水平却显著下降，这也导致了动物对奖励数量的异常感知和行为策略调整

回到IL-6，研究发现虽然在恶病质晚期使用IL-6拮抗剂未能改善动物体重及生存期，但有效提高了动机水平，证明IL-6通过影响脑内的VTA-NAc多巴胺系统，改变了动物的动机行为。研究团队进一步研究VTA作为大脑中多巴胺主要来源的调控，发现恶病质动物中其多巴胺能神经元受到更强抑制，表明在病理状态下，VTA神经元受到更高程度的上游脑区的抑制，尤其是通过抑制SNpr到VTA的GABA投射显著改善了恶病质动物的行为表现。

由于恶病质中IL-6水平升高导致动物脑内多巴胺分泌下降，ArP在这一过程中发挥至关重要的作用。通过降低ArP中IL-6受体的表达，结肠癌模型的动物表现出明显的动机行为改善，实验表明ArP中表达IL6R的神经元与PBN形成的投射是影响脑内多巴胺水平和动机行为的关键因素。

这项研究揭示癌症引发的恶病质状态中，ArP-PBN-SNpr-VTA-NAc环路受到IL-6信号的影响，导致VTA多巴胺分泌降低，最终造成动物的动机低下。尽管拮抗IL-6未能有效改善实验动物的体重或生存时间，但确实提升了结肠癌动物的动机水平。这项研究的意义在于，它提出系统性炎症或自身免疫性疾病可能是导致个体动机下降、抑郁表现的原因，并为相关疾病指明了新的治疗靶点，避免常规多巴胺治疗带来的副作用。

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